基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的拓展

肠催十二指肠可抑制（Incretin）是一类在食一物营养一物质刺激下，由肾脏内黏液细胞多蛋白质黏液的激可抑制，可通过催进β细胞的生长激可抑制黏液、抑制α细胞不必要的十二指肠升糖类可抑制黏液、延缓胃排空及抑制血清可抑制等多个途径进行机体剂量稳态调节。

在基本上的十年里面，基于肠催十二指肠可抑制的疗程抗生可抑制，有数十二指肠高剂量可抑制样蛋白质 1（GLP-1）生长因子选择性和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）解毒一物，优化了对 2 改进型肾病的整体管理。现在的疗程选择有数长效 GLP-1 生长因子选择性、GLP-1 抗病毒和坚实生长激可抑制以固定%-组合的复合解毒一物以及皮下其组织内嵌的可一直输注 GLP-1 生长因子选择性的微改进型渗透液压。

将来，解毒一物或排泄 GLP-1 抗病毒有似乎被选为现实。此外，解毒一物催 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白胺生长因子、核法尼醇 X 生长因子（FXR）以及 G 蛋白胺胆汁酸应答生长因子（TGR5）现在仍在深入研究先决条件。

GLP-1 与其它肝激可抑制如 YY 蛋白质、十二指肠高剂量可抑制、胃泌可抑制、依赖性催生长激可抑制（GIP）、肠催十二指肠酶蛋白质、十二指肠泌可抑制，血管活性肠蛋白质（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶应答蛋白质（PACAP）的结合似乎减小 GLP-1 减缓剂量和运动量的不稳定性。基于肠催十二指肠可抑制疗程在其它信息技术的运用也受到愈发多的关注，如 1 改进型肾病、糖类代谢异常、体重增加、多囊卵巢综合征、非酒精性碳水氟化一物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水氟化一物腹水（NASH）、甚至神经凋亡肿瘤等各个方面。

因此，在将来几年基于肠催十二指肠可抑制的疗程似乎相当局限于 2 改进型肾病。这一段话是 Diabetologia Magazine「将来 50 年」社交活动评论系列中的的一篇，以纪念活动 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的「当年世和今生」

基于肠催十二指肠可抑制疗程的其发展是降糖类新抗生可抑制坚实深入研究并不成功且具备传奇色彩的比如说。在人体深入研究中的断定，解毒一物和用药后生长激可抑制黏液的减小量不尽相同，随后断定这一现象的原因是肠催十二指肠可抑制 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。深入研究者多蛋白质和高纯度了这些蛋白质激可抑制并通过用药至 2 改进型肾病高血压，由此断定了 GLP-1 的降糖类活性。之后，DPP-4 解毒一物被获知为提高小分子 GLP-1 的有效途径。

现今，有不尽相同类改进型的 DPP-4 解毒一物可以采用，尽管其结构设计和解毒代动力学太大劣异，但这些氟化一物的解毒效学特性和医学大体上相同。各种 GLP-1 抗病毒已改用不尽相同的延长方式而（如交换、碳水氟化一物酸侧链、共价胺大分子以及高纯度基于微球的缓效解毒一物）。

一般来说，GLP-1 抗病毒可以包含短效（主要压制餐后剂量）和长效（24 小时具备活性、主要压制才行剂量及提高餐后剂量波动）两种解毒一物。不尽相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 解毒一物的特性使得基于肠催生长激可抑制的疗程愈发个性化。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的当年景：现在必需看到的

GLP-1 生长因子选择性信息技术早先的其发展主要集中的在长效解毒一物（即每周或并不但会注射一次）和愈发便捷的给解毒的系统及注射刷设备。现在，各种一周一次 GLP-1 生长因子选择性之当年被首创或处于医学检验先决条件。鉴于其疗程窗低矮，概念为降糖类真实感和肝道副抑制作用中间的恒定，相比整体的氟化一物，将来的长效 GLP-1 生长因子选择性得益于治果而副抑制作用提高似乎不太似乎。

其它有数皮下其组织内嵌的微改进型渗透液压，必需连续 6 个翌年或并不但会拘禁奥托一世那蛋白质。另外，有些国家有 GLP-1 抗病毒和坚实生长激可抑制以固定%-复合的组合剂。这种复合解毒一物与个别氟化一物相比劣势在于整体上能并不多地压制糖类化一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 生长因子选择性单解毒疗程恶心副抑制作用造浮现不下并不低。

与开发长效氟化一物/解毒一物的其区域性相对应，催使探讨其疗程潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于压制餐后剂量也将被选为热点。将来氟化一物的核可抑制较短效解毒一物并不短仅 1 ~2 h，这些氟化一物似乎作为长效 GLP-1 生长因子选择性或抗病毒对坚实生长激可抑制疗程的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个局限性是恶心和呕吐的造浮现不下并不高。现在，一周一次的解毒一物 DPP-4 解毒一物也刚刚深入研究中的。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的当年景：现在还未看到的

给解毒的新途径

用药 GLP-1 必需仅仅使剂量恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具备要强的降剂量不稳定性，但皮射仍不能使许多高血压剂量恢复正常。经过DPP-4 解毒一物疗程，HbA1c

其它给解毒新方法有数：排泄解毒一物，但肺中的 GLP-1 的局部细胞分裂不稳定性似乎限制这种新方法；口腔或直肠给解毒，基本上之当年太大探讨，但不太似乎在医学实践中的运用；GLP-1 直接带入人体循环的系统（如胃或用药）的给解毒途径在将来似乎所需催使探讨。

加强小分子 GLP-1 黏液是将来值得探讨的方针。现在针对肾脏 L 细胞 G 蛋白胺生长因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上必需压制剂量，但压制剂量有效的氟化一物安全性劣。其它选择有数营养先于负荷，主要是蛋白质成分。事实上，美容疗程后小分子 GLP-1 剂量减小了约 5 – 10 倍，这极端支持刺激小分子 GLP-1 黏液的理论依据，但是现在还未断定期望的刺激 L 细胞黏液 GLP-1 的新方法。

可以想象，在将来 50 年，基因疗程似乎达到一个国际上的医学运用水平。通过基因疗程技术，十二指肠高剂量可抑制原通过基因疗程技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的细胞似乎会导致小分子 GLP-1 黏液增多。

GIP 生长因子选择性和阿司匹林

由于其必需加强餐后刺激生长激可抑制黏液的生理抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类抗生可抑制。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型肾病高血压中的催生长激可抑制黏液抑制作用相当相比，甚至有报导 GIP 必需减小十二指肠高剂量可抑制水平。在高剂量动一物模改进型中的，化学修饰的 GIP 抗病毒具备一定的降剂量不稳定性，但并从未在 2 改进型肾病高血压中的完成测试。

同时，在啮齿类动一物模改进型中的，GIP 阿司匹林必需优化十二指肠岛感性阻止体重增加其发展，但同样地，这类铋也亦然未在肾病或体重增加高血压中的完成测试。鉴于 GIP 在催进生长激可抑制黏液和碳水氟化一物沉积各个方面普遍存在大多相反的不稳定性，我们不能肯定 GIP 生长因子选择性或阿司匹林能展现疗程抑制作用。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类激可抑制也有降糖类抑制作用。在动一物模改进型中的，应答十二指肠高剂量可抑制生长因子必需优化体重增加和生长激可抑制抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高剂量可抑制在 2 改进型肾病和体重增加高血压中的的医学疗程中的似乎并从未显造出造出足够的证明，但在再次的将来这些激可抑制与 GLP-1 联用似乎被选为一种新的疗程方针。通过产生复合蛋白质，各种生长因子可以蛋白应答或受阻。如胃泌酸调节可抑制不仅能应答 GLP-1 也能应答十二指肠高剂量可抑制生长因子。复合蛋白质的多蛋白质使抗生可抑制对不尽相同生长因子的张力优化。

三重选择性可抑制作用以 GLP-1、GIP 和十二指肠高剂量可抑制生长因子。理论上来说，联合蛋白质的抑制作用应该不错，然而，由于个体激可抑制抑制作用的确定性以及每种蛋白质副抑制作用的振荡，优化复合蛋白质结构设计使运动量和剂量压制达到最佳真实感仍具备一定的挑战。另外的一个挑战是医学当年深入研究向医学深入研究的过渡，由于普遍存在一物种的劣异，在人体中的所需优化与不尽相同生长因子张力中间的恒定以达到最佳真实感。

来自肾脏的其它抗生可抑制疗程抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的具备肠催十二指肠可抑制抑制作用的激可抑制，其它肾脏来源的一物质也进行了糖类和能量稳态调节，从而被选为将来的疗程抗肿瘤。如来源于 L 细胞的激可抑制蛋白质 YY（PYY）具备要强的抑制血清可抑制的不稳定性，似乎为疗程体重增加和 2 改进型肾病提供另外的途径。相反，由胃ε细胞黏液的酪氨酸，必需催进饥饿。

因此，拮抗酪氨酸的抑制作用似乎被选为减缓运动量的有效方针。其他肝激可抑制，如胃泌可抑制、十二指肠泌可抑制、胆囊伸长可抑制、血管活性肠蛋白质以及下丘脑腺苷酸环化酶应答蛋白质在生理剂量下可以刺激生长激可抑制黏液。因此，理论上这些激可抑制可以用以 2 改进型肾病的疗程。

早先有深入研究断定，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减小和剂量优化有关，似乎是通过内皮细胞肾脏内黏液 L 细胞的 FXR 和 TGR5 展现抑制作用。因此，这些生长因子也似乎被选为通过减小 GLP-1 的黏液达到疗程目的的潜在抗肿瘤。先前，愈发多的证明断定肾脏菌类的扭曲必需影响十二指肠岛感性和代谢。因此，调节肾脏细菌的组成也似乎被选为将来 2 改进型肾病的疗程方针。

从美容疗程疗程经验中的断定的抗生可抑制疗程方针

有大量 2 改进型肾病高血压通过外科疗程使肾病缓解，因此，有医生提造出外科疗程可以作为 2 改进型肾病高血压甚至一些病态体重增加高血压的有利于的疗程方针。但考虑到介入疗程屯疗程期的死亡不下安全性、吸收不良及其它并发症，我们坚信在将来 50 年美容疗程将继续其发展被选为一种国际上运用疗程大新方法。然而，现在的美容疗程必需聘请直至的深入研究，即复制术后体内的的激可抑制振荡情况的抗生可抑制疗程方针。

到现在为止，深入研究着重在于肠催十二指肠可抑制 GIP 和 GLP-1。探讨美容疗程后肾病缓解的的的系统似乎有助于确定其它潜在的保守疗程方针的因可抑制。这些的的系统有数肝激可抑制黏液的扭曲、肝道吸收和胆汁酸黏液以及肾脏菌类的振荡。此外，肾脏黏液的生长因子，如成纤维细胞生长因子 19 和 21，似乎内皮细胞美容疗程后剂量的优化。采用解毒理学新方法找疗程导致其它因子的振荡似乎会催使尽力优化剂量和运动量。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的安全疑问

关于游离心动过速（仅 GLP-1 生长因子选择性）的一直安全性，引发十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、败血症、胆囊炎和瓣膜心律不整（saxagliptin 的一项实验室中的）的潜在安全性才有路透社。然而，在这各个方面资料先前仍结果显示造出良好的安全性收益比。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的将来用解毒

现在，基于肠催十二指肠可抑制的疗程主要局限于 2 改进型肾病，但各种深入研究之当年结果显示造出这些抗生可抑制在其它用解毒各个方面有愈发开阔的当年景。基于肠催十二指肠可抑制疗程将来的一个明确用解毒为糖类耐量受损（IGT）或才行剂量受损（IFG）。才有路透社对于体重增加和糖类代谢受损的人群，GLP-1 生长因子选择性必需先于防肾病的引发，疗程时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检验预设 DPP-4 解毒一物对糖类代谢紊乱的个体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并从未公认为真正的癌症，因而也从未常规的抗生可抑制疗程指征，这也是这类人群抗生可抑制疗程的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的概念太大主观，这种较绝对的分类新方法在将来所需阐释。

断奶肾病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改进型肾病的高危人群以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠催十二指肠可抑制疗程中的想得到。

现在，体重增加的引发和风靡之当年达到了病毒性的程度。GLP-1 生长因子选择性早先在大多国家被批准用以疗程体重增加，直至也有并不多这各个方面的运用。GLP-1 生长因子选择性整体的剂量和剂改进型能否减缓运动量将证明其为体重增加的终身疗程新方法。这种疗程的潜在其所（一直运动量减缓、阻止肾病和肾病并发症有数冠心病重大事件）需在大改进型医学实验室中的催使验证。但癌症早期的人群显造出造出的其所似乎相当在晚期其组织损伤之当年其发展到经年累翌年时造浮现。

早先的一些深入研究断定，可以作为 1 改进型肾病高血压生长激可抑制疗程的辅助疗程优化高血压剂量压制。这种联合疗程在将来 50 年是否必需继续采用还将取决于在其它各个方面是否太大改进，如免疫疗程或闭环生长激可抑制给解毒的系统。

基于肠催十二指肠可抑制疗程的各种冠心病故事情节的深入研究现在刚刚完成。如果这些深入研究结果结果显示有冠心病各个方面的想得到，即使剂量从未相比劣异，基于肠催十二指肠可抑制的抗生可抑制似乎在冠心病疗程中的运用国际上。然而，到现在为止已完成的冠心病故事情节检验未结果显示造出 DPP-4 解毒一物有相比的瓣膜人身安全抑制作用，大多原因似乎是深入研究设计、病人选择和检验持续时间的显然。一直疗程或 GLP-1 抗病毒是否也显造出如此现在还亦然不确实。

先前，神经凋亡肿瘤将来似乎被选为基于肠催十二指肠可抑制疗程的一个用解毒。大量的深入研究断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经凋亡癌症的动一物模改进型中的其病理学和基本功能给与优化。早先，也有路透社帕金森病高血压的记忆和运动障碍也太大优化，从而预设基于肠催十二指肠可抑制医学在这一信息技术的疗程潜力。

如何催使提高肠催十二指肠可抑制信息技术今后的深入研究？

自 GLP-1 首次获知为生长激可抑制催泌剂已基本上 30 年。许多生理学的认识和疗程新方法来自于一些坚实深入研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生一物学不稳定性中的许多新疑问将在将来给与题目。将来 50 年，我们期望看到并不多基于 GLP-1 及相关蛋白质特性的疗程新方法，随着用解毒的范屯扩充而暂时最主要降糖类疗程，根据高血压的所需选择最佳的疗程新方法。基本上之当年造浮现了许多令人惊叹的结果，将来一些意料之外的断定似乎愈发催进该信息技术的催使其发展。

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撰稿： 杨茜